Créé en 1983, l’Orchestre de l’Opéra de Lyon a comme premier directeur musical John Eliot Gardiner. Kent Nagano, Louis Langrée et Iván Fischer lui succèdent jusqu’en 2003. Depuis, il a été dirigé par des chefs tels que William Christie, Leopold Hager, Emmanuel Krivine, Kirill Petrenko, Lothar Koenigs, Gerard Korsten, Evelino Pidò, Bernhard Kontarsky, Hartmut Haenchen… En 2008, Kazushi Ono en devient le chef permanent. Daniele Rustioni lui succède en 2017 en qualité de chef principal.

Depuis sa création, l’Orchestre a pris part à plus de 75 enregistrements discographiques et vidéographiques, souvent salués par des prix et distinctions de la presse musicale.
Parmi les plus récents, sous la direction de Kazushi Ono : les concertos pour violon de Dutilleux et de Rafaël D’Haene avec Iossif Ivanov ; des œuvres de Thierry Escaich dirigées par Alexandre Bloch, avec le clarinettiste Paul Meyer (Sony) ; Divo, Diva – un disque d’airs interprétés par Joyce DiDonato (Diapason d’or) ; Stella di Napoli, récital de Joyce DiDonato sous la direction de Riccardo Minasi (Diapason d’or) ; The French Collection, récital de Piotr Beczala sous la direction d’Alain Altinoglu, Confidence, récital de Julien Behr dirigé par Pierre Bleuse. Et, en DVD, La Veuve joyeuse de Lehár, La Vie parisienne d’Offenbach, Claude de Thierry Escaich.
L’Orchestre a enregistré en juillet 2016 un disque d’œuvres de Thierry Escaich.
L’Orchestre est régulièrement invité en France et à l’étranger : festival d’Edimbourg (Fidelio, Cenerentola…) festival d’Athènes, Opéra d’Amsterdam (Émilie, création de Kaija Saariaho), Théâtre des Champs-Élysées (cycles Bellini, Donizetti, Rossini, Verdi), Opéra-Comique. En 2014, l’Orchestre est en tournée au Japon avec Kazushi Ono pour Les Contes d’Hoffmann et une série de concerts, ainsi qu’en tournée européenne avec Joyce DiDonato. À l’été 2015, il s’est produit au Festival d’Aix-en-Provence (Iolanta/Perséphone) sous la direction de Teodor Currentzis et Le Songe d’une nuit d’été de Britten avec Kazushi Ono. Il participe à l’édition 2019 du festival avec Tosca, sous la direction de Daniele Rustioni.
Il est invité à l’Opéra de Mascate (sultanat d’Oman), en 2016 avec Don Giovanni sous la direction de Stefano Montanari, en 2018 avec Une nuit à Venise sous la direction de Daniele Rustioni.
En février 2018, l'Orchestre de L'Opéra de Lyon accompagne sur France 3 les lauréats de l'édition des Victoires de la musique classique.
L’Orchestre est un ensemble fondateur de l’identité artistique et de l’excellence de l’Opéra national de Lyon, salué en 2017 par deux prix internationaux : Best Opera Company Award décerné par la presse anglo-saxonne et le prix « Opernhaus der Jahres », décerné par le mensuel « Opernwelt » et un jury international de 50 critiques.